ปีพ.ศ.2525 สถานีอนามัยบ้านหนองอ้อ ได้เริ่มก่อสร้าง และขยายเป็นโรงพยาบาลขนาด 10 เตียง จากเงินงบประมาณ บนเนื้อที่ 8 ไร่ ณ เลขที่ 200 ม.5 ต.โนนหวาย อ.หนองวัวซอ จ.อุดรธานี ซึ่งนายนิวัฒน์ จำปา หัวหน้าสถานีอนามัยหนองอ้อในขณะนั้น ได้เป็นผู้ร่วมกำหนดทิศทางในการตั้งโรงพยาบาลให้หันหน้าไปทางทิศเหนือที่เป็นที่ตั้งของที่ว่าการอำเภอแทนการหันหน้าของโรงพยาบาลให้ติดถนนสายหลัก เนื่องจากจะทำให้พื้นที่เหลือไม่เพียงพอในการเดินทางผ่านเข้าไปยัง สำนักงานสาธารณสุขอำเภอและบ้านพักเจ้าหน้าที่ๆอยู่ด้านหลังได้
วันที่ 26 สิงหาคม พ.ศ. 2526 นายแพทย์ชิน ยุวธิต นายแพทย์สาธารณสุขจังหวัดอุดรธานีในขณะนั้นได้เดินทางมาเป็นประธานในการเปิดให้บริการโรงพยาบาลหนองวัวซอ และได้ พันตรีนายแพทย์โรจน์ ทรงอยู่ มาดำรงตำแหน่งผู้อำนวยการโรงพยาบาลหนองวัวซอเป็นคนแรกมีพี่เลี้ยงจากสำนักงานสาธารณสุขจังหวัดมาช่วยในการจัดวางออกแบบระบบการให้บริการและแนะแนว ทางในการจัดทำคู่มือการให้บริการของฝ่ายงานต่างๆ ในช่วงนี้เริ่มมีการออกหน่วยรณรงค์ทำหมันชาย สร้างส้วมร้อยเปอร์เซ็นต์ มีการก่อตั้งกองทุนยาในหมู่บ้าน ในยุคนี้ถือว่าเป็นช่วงเริ่มก่อตั้งโรงพยาบาลทำให้เครื่องมือ ครุภัณฑ์ทางการแพทย์ และบุคลากรยังมีไม่พร้อมสักเท่าใดนัก จึงต้องมีการจัดหาวัสดุครุภัณฑ์ทางการแพทย์และแบ่งเจ้าหน้าที่ทำงานแบบคร่อมสายงานเพื่อที่จะให้โรงพยาบาลสามารถให้บริการประชาชนได้ตลอด 24 ชั่วโมง
พ.ศ. 2527 นายแพทย์คะนึง มนตรีสา ได้เข้ามาดำรงตำแหน่งผู้อำนวยการโรงพยาบาลหนองวัวซอคนที่ 2 ต่อจากพันตรีนายแพทย์โรจน์ ทรงอยู่ ในยุคนี้โรงพยาบาลหนองวัวซอได้เริ่มมีการพัฒนาระบบบริการส่งเสริมสุขภาพและป้องกันโรคมากขึ้น อาทิเช่น การออกเร่ขายบัตรสุขภาพ การรณรงค์ป้องกันโรคพยาธิใบไม้ในตับทุกหมู่บ้านในอำเภอหนองวัวซอ รณรงค์ตรวจมะเร็งปากมดลูก และการรณรงค์อื่นๆมากมาย นอกจากนี้ โรงพยาบาลหนองวัวซอก็เริ่มมีสิ่งอำนวยความสะดวกและเจ้าหน้าที่เฉพาะทางมาประจำมากขึ้น เช่นได้รับบริจาครถ Ambulance เครื่องมือชันสูตรต่างๆ มีเจ้าหน้าที่รังสีการแพทย์เข้ามาประจำเป็นครั้งแรก มีเภสัชกรคือนายกริช ศศลักษณานนท์ มาดูแลงานเภสัชกรรม มีเจ้าหน้าที่วิทยาศาสตร์การแพทย์คนแรกคือนายประมวล แสงทอน มาดูแลงานชันสูตร และมีทันตแพทย์มาประจำและพัฒนาระบบบริการตามสาขาวิชาชีพ นอกจากนี้ก็ยังมีแพทย์อีกท่านมาประจำ คือ นายแพทย์ไพโรจน์ พัวพันธ์ ซึ่งปัจจุบันดำรงตำแหน่งผู้อำนวยการโรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราชบ้านดุง
ปี พ.ศ. 2533 นายแพทย์คะนึง มนตรีสาย้ายไปประจำที่โรงพยาบาลศูนย์อุดรธานี ท่านนายแพทย์ธีรศักดิ์ เหล่าอรุณ ได้มาดำรงตำแหน่งผู้อำนวยการโรงพยาบาลหนองวัวซอคนที่ 3 ในช่วงนี้ผู้มารับบริการเริ่มมีจำนวนมากขึ้น พื้นที่ของโรงพยาบาลหนองวัวซอในขณะนั้นไม่สามารถรองรับการบริการที่ขยายมากขึ้นได้เท่าที่ควร ประกอบกับระบบการชลประทานที่ขาดแคลนและเหตุผลทางภูมิศาสตร์หลายๆอย่าง ท่านนายแพทย์ธีรศักดิ์ เหล่าอรุณจึงมีความคิดที่จะย้ายโรงพยาบาลหนองวัวซอออกมาตั้ง ณ พื้นที่ปัจจุบัน เพื่อที่จะรองรับการให้บริการอุบัติเหตุบนถนนสายหลักและดึงผู้รับบริการจากสถานีอนามัยในเครือข่าย เช่นสถานีอนามัยน้ำพ่น และสถานีอนามัยโนนสว่าง ในขณะนั้นซึ่งมีเขตพื้นที่ให้บริการและการคมนาคมไปที่โรงพยาบาลกุดจับและโรงพยาบาลศูนย์สะดวกกว่าให้กลับมารับบริการที่โรงพยาบาลหนองวัวซอมากขึ้น ท่านจึงได้นำคณะเจ้าหน้าที่ชาวโรงพยาบาลหนองวัวซอมากราบขอที่ดินจากพระอาจารย์คำแพง อัตสันโต ซึ่งเป็นเจ้าอาวาสวัดบุญญานุสรณ์ในขณะนั้น จนได้รับเมตตาจากท่านอาจารย์คำแพง บริจาคเป็นพื้นที่ส่วนหนึ่งของวัดบุญญานุสรณ์ ประกอบกับความเมตตาของคนในชุมชนและพื้นที่นั้นได้ร่วมสมทบบริจาคพื้นที่ใกล้เคียงจนได้เนื้อที่รวมทั้งหมด 22 ไร่ 3 งาน 90 ตารางวา
ปีพ.ศ. 2534 นายแพทย์สมัคร ศรีจริยาได้มาดำรงตำแหน่งผู้อำนวยการคนที่ 4 ของโรงพยาบาลหนองวัวซอ และในสมัยนี้เองที่โรงพยาบาลหนองวัวซอแห่งใหม่ได้เริ่มก่อสร้างขึ้น ณ เลขที่ 1 หมู่ 1 ต.หนองวัวซอ อ.หนองวัวซอ จ.อุดรธานี
ปี2535 นายแพทย์สมัคร ศรีจริยาได้เกษียณอายุราชการ แพทย์หญิงอรไท นิตย์คำหาญมารับช่วงต่อเป็นผู้อำนวยการคนที่ 5 และนับว่าเป็นผู้อำนวยการหญิงคนแรกของโรงพยาบาลหนองวัวซอ ในขณะนั้น โรงพยาบาลหนองวัวซอก็ได้สร้างเสร็จพอดี แต่การเคลื่อนย้ายโรงพยาบาลเป็นการเปลี่ยนแปลงที่มีผลกระทบกับหลายส่วนประกอบกับโรงพยาบาลที่สร้างใหม่ จำเป็นที่จะต้องมีการจัดหาวัสดุและครุภัณฑ์เพิ่มเติมเพื่อรองรับการให้บริการที่ขยายขึ้น ดังนั้น ในช่วงแรกๆโรงพยาบาล จึงจำเป็นต้องเปิดให้บริการประชาชนทั้ง 2 แห่งควบคู่กันไปพร้อมๆ จนกระทั่ง วันที่ 13 มกราคม 2538 โรงพยาบาลหนองวัวซอก็ได้ย้ายมาเปิดให้บริการประชาชน ณ พื้นที่ปัจจุบันอย่างเป็นทางการ โดย นางเตือนใจ นุอุปละ ซึ่งขณะนั้น ได้ดำรงตำแหน่งรัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงสาธารณสุข ด้วยแพทย์หญิงอรไท นิตย์คำหาญ เป็นผู้อำนวยการหญิงสมัยใหม่ไฟแรง ที่มีวิสัยทัศน์กว้างไกล ทำให้ในยุคนี้โรงพยาบาลหนองวัวซอได้ถูกปรับโฉมการให้บริการใหม่ให้ทันสมัยขึ้น เริ่มมีการนำระบบสารสนเทศมาใช้ในการบันทึกข้อมูลการตรวจรักษา มีการพัฒนาในด้านต่างๆจนได้รับรางวัลหลายๆอย่าง เช่น รางวัลโรงพยาบาลชุนดีเด่นระดับจังหวัด โรงพยาบาลสายสัมพันธ์แม่ลูกแห่งแรกในจังหวัดอุดรธานี เป็นต้น เมื่อมีผู้มารับบริการก็เพิ่มมากขึ้นประกอบกับการให้บริการคลอดบุตรในสมัยนั้น ยังใช้เจ้าหน้าที่รวมอยู่กับงานอุบัติเหตุและฉุกเฉิน ห้องคลอดมีความแออัดในการรับบริการและในขณะนั้นเองท่านหลวงตามหาบัว ญาณสัมปันโนก็ได้มาโปรดเมตตาสร้างตึกคลอดให้โรงพยาบาลหนองวัวซอ จึงได้ตึกคลอดและห้องประชุมเอนกประสงค์โดยตั้งชื่อว่า อาคารญาณสัมปันโน
ในปี 2544 นายแพทย์สมิต ประสันนาการ ได้มาดำรงตำแหน่งผู้อำนวยการโรงพยาบาลหนองวัวซอคนที่ 6 ท่านได้พัฒนาระบบบริการด้านการรักษาพยาบาลและพัฒนาการผ่าตัดเชี่ยวชาญด้านสูตินรีเวช การบริการเชิงรุกบำบัดผู้ติดยาชุมชนและอื่นๆอีกมากมาย ท่านมีความเชี่ยวชาญในการบริหารคน บริหารงาน มีจิตใจที่โอบอ้อมอารี จนเป็นที่รักใคร่ของเจ้าหน้าที่ทุกคน และในสมัยนี้เองที่อาคารญาณสัมปันโนได้เปิดให้บริการ
ปี 2545 นายแพทย์อุทัย มาลา ได้มาดำรงตำแหน่งผู้อำนวยการโรงพยาบาลหนองวัวซอคนที่ 7 ต่อจากนายแพทย์สมิต ประสันนาการ และทางสาธารณสุขจังหวัดอุดรธานีก็เริ่มมีนโยบายในการผลักดันให้โรงพยาบาลก้าวเข้าสู่การพัฒนาเพื่อการรับประกันคุณภาพสถานพยาบาล ในยุคนี้ถือเป็นจุดเริ่มต้นของการพัฒนาบุคลากรเพื่อปูรากฐานการให้บริการทางด้านแพทย์แผนไทย โดยการส่งเจ้าหน้าที่โรงพยาบาลหนองวัวซอไปเรียนต่อประกาศนียบัตรด้านแพทย์แผนไทยโดยเฉพาะ ซึ่งก็คือคุณศิวาลักษณ์ มีแก้ว เจ้าพนักงานสาธารณสุขผู้ให้บริการทางด้านแพทย์แผนไทยประจำโรงพยาบาลหนองวัวซอในปัจจุบัน
ในปี พ.ศ.2546 ท่านนายแพทย์อุทัย มาลา ได้ลาออกจากราชการ นายแพทย์วุฒิไกร ศักดิ์สุรกานต์ ซึ่งขณะนั้นท่านได้ดำรงตำแหน่งผู้เชี่ยวชาญทางด้านเวชกรรม สำนักงานสาธารณสุขจังหวัดอุดรธานี ได้เข้ามารักษาการณ์ตำแหน่งผู้อำนวยการโรงพยาบาลหนองวัวซอเป็นคนที่ 8 จนถึงช่วงปลายปี 2546
ในช่วงปลายปีพ.ศ.2546 นายแพทย์พนัส วงษ์เกลียวเรียน ได้เข้ามาดำรงตำแหน่งผู้อำนวยการโรงพยาบาลหนองวัวซอเป็นคนที่ 9 ท่านได้เป็นแกนหลักสำคัญที่ผลักดันให้เกิดการพัฒนาคุณภาพการให้บริการภายในโรงพยาบาลหนองวัวซอสู่การรับรองคุณภาพสถานพยาบาลในด้านต่างๆ จนสามารถได้รับการรับรองคุณภาพงานชันสูตร Laboratory Accreditation (LA) เป็นโรงพยาบาลชุมชนแห่งแรกในจังหวัดอุดรธานีเมื่อวันที่ 24 มิถุนายน 2548 และได้รับการรับรองคุณภาพโรงพยาบาลตามมาตรฐาน HA ในวันที่ 1 มีนาคม 2549 นับเป็นโรงพยาบาลแห่งแรกของจังหวัดอุดรธานีอีกเช่นกันที่ผ่านการรับรองการประเมินมาตรฐาน HA นอกจากนี้ก็ได้มีการพัฒนาต่อเนื่อง โดยเชื่อมโยง มาตรฐาน โรงพยาบาลส่งเสริม สุขภาพ (Health Promotion Hospital : HPH) จนผ่านการรับรอง เป็นโรงพยาบาลส่งเสริมสุขภาพ ในเดือนมีนาคม 2550 และในปีพ.ศ.2549 นี้เองโรงพยาบาลหนองวัวซอก็ได้เริ่มแยกการให้บริการผู้ป่วยเรื้อรังในคลินิกเบาหวานออกจากระบบการให้บริการทั่วไป ไปให้บริการที่อาคารอเนกประสงค์ 2 วันต่อสัปดาห์ และมีปรับปรุงบูรณาการระบบเวชระเบียนและสารสนเทศครั้งใหญ่อีกครั้ง โดยการนำระบบ HOSxP มาใช้ในการจัดเก็บข้อมูลการให้บริการผู้ป่วยแทนระบบ HI เดิม ซึ่งไม่สามารถรองรับการให้บริการที่ขยายและมีจำนวนมากขึ้นได้เท่าที่ควร
ในปีพ.ศ.2550 นายแพทย์พนัส วงษ์เกลียวเรียนก็ได้ย้ายไปดำรงตำแหน่งผู้อำนวยการโรงพยาบาลกุมภวาปี ซึ่งเป็นโรงพยาบาลที่มีขนาดใหญ่ขึ้น ทำให้พวกเราได้นายแพทย์ทวีรัชต์ ศรีกุลวงศ์ มาเป็นผู้อำนวยการโรงพยาบาลหนองวัวซอลำดับที่ 10 รับช่วงต่อในการพัฒนาคุณภาพอย่างต่อเนื่อง ด้วยความมีแนวคิดและวิสัยทัศน์ที่กว้างไกลของผู้บริหารและความพร้อมในการพัฒนาอย่างต่อเนื่องของบุคลากรโรงพยาบาลหนองวัวซอ ทำให้ในยุคนี้ โรงพยาบาลหนองวัวซอเกิดการปรับปรุงเปลี่ยนแปลงและพัฒนาไปในหลายๆอย่าง ทั้งในด้านคุณภาพการให้บริการที่ก้าวไปสู่การพัฒนาที่ต่อเนื่องและยั่งยืน การพัฒนาโครงสร้างอาคารสถานที่ให้เอื้อต่อการให้บริการทั้งในด้านร่างกายและจิตใจของผู้มารับบริการ อาทิ เช่น ในปี พ.ศ. 2551ได้สร้างตึกเรื้อรัง และแยกคลินิกโรคเรื้อรังต่างๆรวมทั้งคลินิกโรคเบาหวานที่ให้บริการที่อาคารเอนกประสงค์ ให้มารับบริการที่อาคารเรื้อรังนี้อย่างชัดเจน, ปี 2552 ก็ได้สร้างตึกทันตกรรมขึ้น ทำให้สามารถจัดหมวดหมู่คนไข้และการให้บริการได้เป็นสัดส่วน และมีการปรับปรุงภูมิทัศน์ให้เอื้อต่อระบบบริการที่ขยายการบริการ และในปี 2554 ก็ได้งบลงทุนสร้างตึกผู้ป่วยใน เพื่อรองรับขยายบริการจาก 30 เตียงเป็น 60 เตียง และได้เกิดการพัฒนาต่อยอดระบบบริการตามมาตรฐานต่างๆ ทั้งในด้านการ ให้บริการ ตามมาตรฐาน HA, การชันสูตรตามมาตรฐาน LA อย่างต่อเนื่องรวมถึงระบบบริการเชิงรุกทั้งในด้านชุมชนและสถานที่ราชการโดยร่วมดำเนินการพัฒนากับสถาบันรับรองคุณภาพสถานพยาบาล(องค์การมหาชน)ในโครงการ พัฒนาคุณภาพโรงพยาบาลในด้านของจิตวิญญาณ หรือ SHA รุ่นที่ 1 ในโรงพยาบาล และ SHA Cup ร่วมกับสาธารณสุข อำเภอและโรงพยาบาลส่งเสริมสุขภาพตำบล ทุกแห่งในอำเภอหนองวัวซอ
ถึงแม้ว่าทุกวันนี้ โรงพยาบาลหนองวัวซอจะเป็นโรงพยาบาลที่ได้รับการยอมรับจากผู้มารับบริการ และสถานรับรองคุณภาพต่างๆถึงเรื่องการให้บริการที่มีคุณภาพตามมาตรฐานแล้ว แต่เจ้าหน้าที่โรงพยาบาลหนองวัวซอทุกคน ก็ยังไม่หยุดที่จะพัฒนาตัวเองและองค์กร เพื่อที่จะให้เกิดการให้บริการที่มีคุณภาพอย่างต่อเนื่องและยั่งยืนตลอดไป